Βασιλική Τριάντη 

Ενδοκρινολογικές Παθήσεις Θυρεοειδή 

Πρόκειται για όγκο καλοήθη που αναπτύσσεται στην περιοχή της υπόφυσης, της υπερεφιππιακής δεξαμενής (χώρος γεμάτος με εγκεφαλονωτιαίο υγρό στον οποίο βρίσκονται το οπτικό χίασμα, ο μίσχος της υπόφυσης καθώς και αγγεία του εγκεφάλου), του υποθαλάμου και της 3ης κοιλίας του εγκεφάλου.

Παρουσιάζεται συνήθως σε παιδιά ή νέους ενήλικες και αντιπροσωπεύει περίπου το 10% του συνόλου των όγκων του εγκεφάλου σε νέους. Μπορεί ωστόσο να διαγνωσθεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Τα Κρανιοφαρυγγιώματα  αποτελούν το 4-9% όλων των ενδοκρανιακών όγκων στην παιδική ηλικία. Είναι ο πιο κοινός περιυποφυσιακός όγκος σε αυτήν την ηλικία. Στους ενήλικες αποτελούν το 1% των όγκων εγκεφάλου.

Η συμπεριφορά τους είναι απρόβλεπτη και η προέλευσή τους δεν είναι αποδειγμένη. Είναι συνήθως τοποθετημένοι κοντά στην υπόφυση και τον υποθάλαμο. Ο όγκος αποτελείται από στερεά μέρη, με αποθέματα ασβεστίου μερικές φορές και κύστες, οι οποίες μπορεί να είναι γεμάτες με πυκνό ελαιώδες ρευστό.

Τα κρανιοφαρυγγιώματα αναπτύσσονται από υπολείμματα του θύλακα του  Rathke το οποίο εξηγεί και  το όνομά τους (κρανίο, φάρυγγας). Στο έμβρυο η υπόφυση  αναπτύσσεται από έναν ιστό που ονομάζεται θύλακος Rathke, που ξεκινά στην περιοχή του(φάρυγγα( λαιμού) και κινείται προς τα πάνω προς τον εγκέφαλο. Αν και καλοήθης όγκος το κρανιοφαρυγγίωμα αναπτύσσεται σε μία ιδιαίτερα ευαίσθητη περιοχήτου εγκεφάλου και σχεδόν πάντα περιβρογχίζει τις ανατομικές δομές ή/και διηθεί τον εγκεφαλικό ιστό.

Αναπτύσσει αποτιτανώσεις (επασβεστώσεις) καθώς και ιδιαίτερα ευμεγέθεις κύστεις, που καθιστούν πολλές φορές τη θεραπεία ιδιαίτερα δύσκολη. Καθώς αναπτύσσεται ιδιαίτερα αργά, τα συμπτώματα που οδηγούν στη διάγνωσή του προκαλούνται αργά, όταν πια ο όγκος έχει ήδη λάβει μεγάλες διαστάσεις σε μια από τις πιο ευαίσθητες και πιο δύσκολα χειρουργικά προσπελάσιμες περιοχές του εγκεφάλου.

Τα συμπτώματα που προκαλεί το κρανιοφαρυγγίωμα ποικίλλουν και εξαρτώνται από την εξάπλωση του όγκου:

1. Παρεκτόπιση και πίεση επί της υπόφυσης ή του μίσχου της υπόφυσης, η οποία προκαλεί ενδοκρινολογικές διαταραχές με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα:

• Απώλεια της ανάπτυξης σε παιδιά
• Διαταραχή εμμήνου ρήσεως
• Καθυστερημένη εφηβεία
• Μείωση ή απώλεια της σεξουαλικής διάθεσης
• Κόπωση, αδυναμία, υπνηλία, απώλεια μυϊκής μάζας
• Υπόταση
• Ξηροδερμία
• Αυξημένη ευαισθησία στο κρύο και η θερμότητα
• ΔυσκοιλιότηταΑνεξήγητη αύξηση βάρους
• Αύξηση των επιπέδων προλακτίνης, η οποία μπορεί να προκαλέσει εκροή υγρού από τις θηλές (σε άνδρες και γυναίκες). 

2. Παρεκτόπιση και πίεση των οπτικών οδών (οπτικού νεύρου ή οπτικού χιάσματος), η οπία προκαλεί έκπτωση της οπτικής οξύτητας και διαταραχές οπτικών πεδίων.

3. Παρεκτόπιση, πίεση ή διήθηση του υποθαλάμου, περιοχή στη βάση του εγκεφάλου γύρω από την 3η κοιλία, η οποίες οδηγούν στις λεγόμενες υποθαλαμικές διαταραχές, όπως αύξηση του σωματικού βάρους, υπνηλία, προβλήματα με τη ρύθμιση της θερμοκρασίας, αλλαγές της διάθεσης, κατάθλιψης και απώλεια μεγάλων ποσοτήτων ούρων που οδηγεί σε προβλήματα με το ισοζύγιο των υγρών και των ηλεκτρολυτών (άποιος διαβήτης).

4. Απόφραξη της 3ης κοιλίας του εγκεφάλου με συνέπεια την αύξηση της ποσότητας του εγκεφαλωτιαίου υγρού και της ενδοκράνιας πίεσης με συνέπεια κεφαλαλγία, σύγχυση, ναυτία και έμετο.

Το Κρανιοφαρυγγίωμα μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά όσα παρουσιάζονται στην πρόωρη παιδική ηλικία  αυξάνονται σχετικά γρήγορα, οργανώνονται επιθετικά, με εξέλιξη χειρότερη από τους περισσότερους κακοήθεις όγκους εγκεφάλου της παιδικής ηλικίας. Τα συμπτώματα είναι συνήθως παρόντα για κάποιο χρόνο πριν από τη διάγνωση (περίπου 3 έτη). Συνδέονται συνήθως με την ενδοκρανιακή πίεση, με συνέπεια τους πονοκέφαλους, τα προβλήματα όρασης και τη ναυτία.
Επειδή ο υποθάλαμος μπορεί να επηρεαστεί από το Κρανιοφαρυγγίωμα, ο ασθενής μπορεί να παρατηρήσει αυξημένη ή μειωμένη όρεξη (με συνέπεια τα προβλήματα βάρους), αυξανόμενη δίψα, αλλαγές διάθεσης, διαταραχές ύπνου και μειωμένες δυνάμεις για συγκέντρωση.
Μπορεί να επηρεαστεί η βραχυπρόθεσμη μνήμη. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί ανεπάρκεια της υπόφυσης στα παιδιά που οδηγεί χαρακτηριστικά σε μικρό σχετικά ύψος και καθυστερημένη έναρξη της εφηβείας.

Για την διάγνωση και αντιμετώπιση του κρανιοφαρυγγιώματος χρειάζεται μια ομάδα εξειδικευμένων ιατρών. Εξετάσεις που πρέπει να γίνουν για την διάγνωση είναι η μαγνητική ή αξονική τομογραφία που καθορίζει το μέγεθος και τη θέση της βλάβης καθώς και μια πληθώρα πρόσθετων εξετάσεων για τον έλεγχο της βιοχημικής, ενδοκρινικής, ψυχολογικής και οπτικής λειτουργίας.

Επομένως καθώς το κρανιοφαρυγγίωμα επηρεάζει πολλές λειτουργίες και πολλές φορές η χειρουργική αντιμετώπιση δεν οδηγεί σε πλήρη ίαση, για την αντιμετώπισή του είναι απολύτως αναγκαία η συνεργασία ιατρών πολλών ειδικοτήτων όπως ο ενδοκρινολόγος ο οποίος αξιολογεί συνήθως τη λειτουργία της υποφύσεως και ρυθμίζει τυχόν ορμονικές δυσλειτουργίες πριν οποιαδήποτε άλλη θεραπεία, ο ακτινολόγος ο οποίος εκτελεί τον απαιτούμενο απεικονιστικό έλεγχο με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και υποφύσεως, αξονική τομογραφία (για τον εντοπισμό της θέσης αποτιτανώσεων) και μερικές φορές με μαγνητική η αξονική αγγειογραφία (για τον εντοπισμό της θέσης των αγγείων του εγκεφάλου),
ο οφθαλμίατρος όπου ελέγχει την οπτική οξύτητα και τα οπτικά πεδία, ο νευροχειρουργός που θα αναλάβει την χειρουργική αντιμετώπιση. Η επέμβαση είναι αναγκαία σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις των κρανιοφαρυγγιώματων  με μόνο λίγες εξαιρέσεις (ασθενείς προχωρημένης ηλικίας με άλλους παράγοντες κινδύνου, ασθενείς με βαρύτατες διαταραχές της υποθαλαμικής λειτουργίας) και ένας ακτινοθεραπευτής αφού αρκετές φορές η ολική αφαίρεση κατά την επέμβαση δεν είναι εφικτή και τότε το κρανιοφαρυγγίωμα χαρακτηρίζεται από ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό υποτροπών σε πολλούς ασθενείς οπότε και συνιστάται η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (συμβατική κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία ή ακτινοχειρουργική).

Σκοπός του νευροχειρουργού είναι να επιχειρήσει να αφαιρέσει τον όγκο εξολοκλήρου διατηρώντας την υπόφυση, τα οπτικά νεύρα και τον εγκεφαλικό ιστό. Αυτό δεν είναι όμως εφικτό σε κάθε περίπτωση. Καθώς το κρανιοφαρυγγίωμα ξεκινά από το εσωτερικό του μίσχου της υπόφυσης συνήθως δεν επιτυγχάνεται πλήρης αφαίρεση χωρίς τον τραυματισμό αυτού. Έτσι σχεδόν όλοι οι ασθενείς έχουν μετεγχειρητικές ενδοκρινολογικές διαταραχές κυρίως όμως άποιο διαβήτη.
Επίσης παρατηρούνται συχνά υποθαλαμικές διαταραχές, όπως αυτές αναφέρονται παραπάνω. Συνήθως βελτιώνονται με την πάροδο του χρόνου, πολλοί όμως νέοι κυρίως ασθενείς αντιμετωπίζουν ιδιαίτερο πρόβλημα αύξησης βάρους λόγω της διαταραχής της όρεξης (λειτουργία η οποία ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο).
Καθώς το ποσοστό υποτροπής του κρανιοφαρυγγιώματος είναι ιδιαίτερα υψηλό και η δεύτερη ή τρίτη χειρουργική επέμβαση είναι τεχνικά δυσκολότερη και συνδέεται με υψηλά ποσοστά επιπλοκών, σκοπός του νευροχειρουργού είναι η πλήρης αφαίρεση κατά την πρώτη επέμβαση θυσιάζοντας πολλές φορές τη λειτουργία της υπόφυσης.

Το είδος της χειρουργικής επέμβασης που απαιτείται εξαρτάται από την ακριβή θέση του όγκου.

• εάν ο όγκος περιορίζεται κυρίως στην περιοχή της υπόφυσης και του εφιππίου χρησιμοποιείται συχνά η ενδοσκοπική διασφηνοειδική επέμβαση (βλέπε αδενώματα υπόφυσης).
• εάν ο όγκος είναι πάνω από την υπόφυση στην περιοχή της υπερεφιππιακής δεξαμενής απαιτείται διακρανιακή προσπέλαση (κρανιοτομία) για την πρόσβαση στον όγκο.
• εάν ο όγκος αναπτύσσεται αποκλειστικά στην περιοχή της 3ης κοιλίας πολλές φορές αφαιρείται επίσης ενδοσκοπικά μέσω μίνι κρανιοτομίας στην κορυφή της κεφαλής. 

Η μετεγχειρητική πορεία είναι βαρύτερη σε σύγκριση με άλλους όγκους εγκεφάλου καθώς συχνά παρουσιάζονται σημαντικές διαταραχές του ισοζυγίου των υγρών, των ηλεκτρολυτών και της συμπεριφοράς. Για την ορθή αντιμετώπισή τους απαιτούνται ιδιαίτερες γνώσεις και εμπειρία με ανάλογα περιστατικά καθώς και πλήρης συνεργασία με ιατρούς άλλων ειδικοτήτων.

Μικρά υπολείμματα, ιδιαίτερα αποτιτανωμένα τμήματα των τοιχωμάτων της κύστης παρακολουθούνται μέσω μαγνητικών τομογραφιών. Σε περίπτωση όμως σημαντικού υπολείμματος, το οποίο δεν αφαιρείται χειρουργικά πρέπει να προγραμματισθεί η χορήγηση ακτινοθεραπείας προς αποφυγή υποτροπής του όγκου. Η απόφαση πρέπει να λαμβάνεται σύντομα καθώς έχει παρατηρηθεί ότι ακόμα και από μικρά υπολείμματα κυστικών κρανιοφαρυγγιωμάτων μπορεί να αναπτυχθούν ευμεγέθεις κύστεις ακόμα και μέσα σε μερικές εβδομάδες, η οποίες δημιουργούν σημαντικά κλινικά προβλήματα, όπως διαταραχή όρασης ή απόφραξη της παροχέτευσης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού.Η ολική αφαίρεση ενός κρανιοφαρυγγιώματος ισοδυναμεί ανεξάρτητα από το μέγεθός του με πλήρη ίαση. Για το λόγο αυτό η 1η επέμβαση είναι ιδιαίτερα σημαντική καθώς λόγω μετεγχειρητικών συμφύσεων το ποσοστά επιτυχίας ολικής εξαίρεσης μειώνονται αισθητά σε τυχόν άλλες χειρουργικές επεμβάσειςΗ πιο συνηθισμένη ακτινοθεραπευτική μέθοδος είναι η συμβατική κλασματοποιημένη εξωτερική ακτινοβολία (η δόση ακτινοβολίας χορηγείται σε 20-25 συνεδρίες σε προκαθορισμένα πεδία). Σε ορισμένα περιστατικά μπορεί να χορηγηθεί ακτινοχειρουργική θεραπεία (η δόση ακτινοβολίας χορηγείται σε μία μόνο συνεδρία). Τα αποτελέσματα της ακτινοθεραπείας όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο του όγκου είναι εξαιρετικά καθώς το κρανιοφαρυγγίωμα συγκαταλέγεται στους καλοήθεις ακτινοευαίσθητους όγκους.Λόγω της θέσης του όγκου, απαιτείται σχεδόν πάντα χειρουργική επέμβαση  από το μέτωπο. Όμως, μερικά κρανιοφαρυγγιώματα μπορεί να προσεγγιστούν μέσω του σφηνοειδούς (από τη μύτη).

Η πλήρης αφαίρεση είναι σπάνια. Σε αυτούς τους ασθενείς, η μερική αφαίρεση ακολουθείται από ακτινοθεραπεία.

Πριν την επέμβαση, ή εάν ο όγκος ξαναμεγαλώνει, ίσως χρειαστεί παροχέτευση ΕΝΥ (εγκεφαλονωτιαίου υγρού). Σχεδόν όλοι οι ασθενείς χρειάζονται μακρά παρακολούθηση ώστε να γίνει  έγκαιρη ανίχνευση επανεμφάνισης του  όγκου και για να αντιμετωπιστούν οι συνέπειες του τραύματος στην λειτουργία του υποθαλάμου και της υπόφυσης.

Η επανεμφάνιση μετά από χειρουργική επέμβαση μόνο είναι  συνήθης, αλλά είναι λιγότερο πιθανή όταν υπάρξει ακτινοθεραπεία. Κύρια δουλειά του ενδοκρινολόγου είναι να επανελέγχει σε τακτά χρονικά διαστήματα την λειτουργία της υπόφυσης. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, σε περίπου 2-3 μήνες, απαιτείται αξιολόγηση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση. Πολλοί ασθενείς θα έχουν πλήρη ανεπάρκεια υπόφυσης όπως επίσης δεν είναι σπάνιος ο άποιος διαβήτης.

Η μαγνητική ή αξονική τομογραφία  είναι ιδιαίτερα σημαντικές στα πρώτα 3 έτη μετά από την επέμβαση.

Επείγουσα κατάσταση που χρήζει νοσοκομειακής φροντίδας είναι οι κύστεις που μπορεί να εμφανιστούν και να διευρυνθούν γρήγορα, έτσι εάν  επιδεινώνεται η όραση πηγαίνετε επειγόντως στο νοσοκομείο. Αν τρέχει καθαρό υγρό στο πίσω μέρος της στοματικής κοιλότητας ή από τη μύτη μετά από χειρουργική επέμβαση υποδηλώνει διαρροή ΕΝΥ.Εάν ο ασθενής λαμβάνει υδροκορτιζόνη ( hydrocortisone), εξασφαλίστε ότι η θεραπεία υποκατάστασης αυξάνεται όταν είναι σοβαρά άρρωστος ή κάτω από σημαντική φυσική ή ψυχολογική πίεση. Συχνά χρειάζεται να αντιμετωπιστούν οι πονοκεφάλοι (ημικρανία).

Η νευροχειρουργική μπορεί να έχει  σημαντική συναισθηματική επίδραση και οι ασθενείς μπορεί να υποστούν κατάθλιψη γι’ αυτό δεν θα ήταν λάθος να απευθυνθείτε στο γιατρό που σας παρακολουθεί και να σας παραπέμψει σε κάποιον ειδικό με αυτά τα θέματα.Επειδή πιθανόν ο ασθενής να μην αντιληφθεί συμπτώματα όπου υποδηλώνουν αύξηση των κύστεων , επιβάλλεται συχνή και τακτική παρακολούθηση με μαγνητικές τομογραφίες (MRI). Είναι πιθανόν να εμφανιστεί ξανά εντός 3 ετών. Η μερική αφαίρεση οδηγεί σε υψηλότερη πιθανότητα να αυξηθεί ο όγκος. Ο κίνδυνος μειώνεται αρκετά μετά από ακτινοθεραπεία.Για τα παιδιά οφείλουν οι γονείς να γνωρίζουν ότι το  ένα τρίτο των παιδιών παραμένει στην  εκπαίδευση χωρίς να αντιμετωπίσει οποιεσδήποτε δυσκολίες. Οι διαταραχές μπορεί να είναι προβλήματα όψης, στο ανάστημα και στην ανάπτυξη , ψυχολογικές και εκπαιδευτικές και ορμονικές.

Επειδή η γονιμότητα των παιδιών είναι συχνό άγχος των γονέων θα πρέπει να γνωρίζουν ότι:
Με την κατάλληλη χρόνια αντιμετώπιση, ο ασθενής θα έχει την ίδια πιθανότητα για τεκνοποίηση με οποιονδήποτε άλλο.Ένα άλλο σημείο που θα πρέπει να προσέξουν οι γονείς είναι ότι δεδομένου ότι αυτοί οι όγκοι εμφανίζονται πάνω από την υπόφυση,  το μέρος του εγκεφάλου που ρυθμίζει τον ύπνο, μερικές φορές επηρεάζεται από την αύξηση του όγκου ή τη χειρουργική επέμβαση. Βλάβη σε αυτό το μέρος του εγκεφάλου συνδέεται συχνά με  αυξημένη υπνηλία και βεβαίως συχνά διαπιστώνουν οι γονείς ότι αυξάνει η όρεξη στα παιδιά και τους ανησυχεί ιδιαίτερα το ζήτημα της παχυσαρκίας και αυτό δικαιολογείται από το γεγονός ότι το τμήμα του εγκεφάλου που νιώθει την πληρότητα είναι μερικές φορές διαταραγμένο για τους ίδιους λόγους, οπότε θα πρέπει οι γονείς να λάβουν μέτρα για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.

Περίληψη
Συμπτώματα:

• πονοκέφαλοι (που συνοδεύονται μερικές φορές από εμετό)
• άποιος διαβήτης
• διαταραγμένα όνειρα
• διαταραχή όρασης 
• προβλήματα συμπεριφοράς
• αργή ανάπτυξη
• αυξανόμενη ευαισθησία στο κρύο ή τη θερμότητα
• πρόωρη ή καθυστερημένη εφηβεία
• κούραση και 
• συχνές μολύνσεις  
  
  
  
  

Ο Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός ορίζεται ως η κατάσταση κατά την οποία η βασική ορμόνη του θυρεοειδή, η θυροξίνη, είναι εντός φυσιολογικών ορίων, ενώ η TSH, ορμόνη με την οποία ο εγκέφαλος (συγκεκριμένα η υπόφυση), ρυθμίζει την λειτουργία του θυρεοειδή αδένα είναι αυξημένη. 

Κάποιοι από τους ασθενείς με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό έχουν γενικά συμπτώματα όπως κούραση ,αίσθημα αδυναμίας, πεσμένη διάθεση και αρνητικά αισθήματα, βραδυκαρδία (χαμηλός καρδιακός ρυθμός, κάτω από 60 σφυγμούς/λεπτό), υπερευαισθησία στο κρύο, δυσκοιλιότητα, αύξηση βάρους, κατακράτηση υγρών, πόνος στις αρθρώσεις και μυϊκές κράμπες, ξηρό δέρμα, αίσθηση φαγούρας, λεπτά και εύθραυστα νύχια, προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο και γυναικεία στειρότητα, μειωμένη εφίδρωση, χαμηλός μυϊκός τόνος (μυϊκή υποτονία), υπερπρολακτιναιμία, γαλακτόρροια, αυξημένα επίπεδα χοληστερίνης στο αίμα αλλά η πλειοψηφία τους δεν έχει κανένα σύμπτωμα, γι’ αυτό η διάγνωση τίθεται μόνο μετά από εξετάσεις αίματος.

Η συχνότητα του Υποκλινικού Υποθυρεοειδισμού είναι σχετικά μεγάλη, κυμαίνεται από 4 με 15%, ενώ σε περιοχές με έλλειψη ιωδίου έχει υπολογιστεί σε μελέτη να φτάνει το 23,9%. Οι αιτίες του Υποκλινικού Υποθυρεοειδισμού είναι ίδιες με του κλασικού κλινικού Υποθυρεοειδισμού. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν αυτοάνοση φλεγμονή του θυρεοειδή (Hashimoto) με υψηλές συγκεντρώσεις αυτοαντισωμάτων (anti-TPO, anti-TG).

Η σημασία του Υποκλινικού Υποθυρεοειδισμού είναι ότι ενώ ο θυρεοειδής παράγει σε ικανές ποσότητες τις ορμόνες του, για να διατηρήσει αυτήν την παραγωγή υπερλειτουργεί και σταδιακά θα μειωθεί αυτή η παραγωγή και θα μεταπέσει στον κλασικό κλινικό υποθυρεοειδισμό. Ήδη όμως σε αυτήν την κατάσταση, κατά την οποία ο θυρεοειδής δυσκολεύεται αλλά τα καταφέρνει, δημιουργούνται προβλήματα στον οργανισμό και κάποια από αυτά έχουν να κάνουν με την Αναπαραγωγή και την Κύηση.

Η πρώτη διαταραχή που μπορεί να παρατηρηθεί στον Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό είναι δυσλειτουργία στην διαδικασία της ωορρηξίας. Υπάρχει μελέτη που δείχνει ότι μόνο μία στις τρεις γυναίκες με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό θα μπορέσει να συλλάβει με φυσικό τρόπο! Η θεραπεία με λεβοθυροξίνη βελτιώνει τα ποσοστά αυτόματης σύλληψης στις υπόλοιπες γυναίκες.

Ο έλεγχος για την παρουσία Υποκλινικού Υποθυρεοειδισμού έχει μεγάλη σημασία και για τις γυναίκες με ιστορικό αποβολών. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν αυξημένο κίνδυνο αποβολής σε γυναίκες με Υποκλινικό Υποθυρεοειδισμό καθώς και σε ευθυρεοειδικές γυναίκες με θετικά τα αντισώματα εναντίον του θυρεοειδή (anti-ΤΡΟ). Αναλύσεις μελετών έχουν δείξει ότι οι γυναίκες με θετικά τα αυτοαντισώματα εναντίον του ενζύμου της (θυρεοειδικής υπεροξειδάσης) ΤΡΟ έχουν διπλάσιο ή τριπλάσιο κίνδυνο αποβολής σε σχέση με γυναίκες χωρίς αυτά τα αυτοαντισώματα. Άλλες μελέτες έδειξαν ότι η θεραπεία σε αυτές τις γυναίκες μειώνει τον κίνδυνο αποβολής κατά 52%.

Στην εγκυμοσύνη ο Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός φαίνεται να έχει επίδραση στην νευροψυχολογική ανάπτυξη των εμβρύων. Σε μελέτη σε παιδιά ηλικίας 7 με 9 ετών ο μέσος όρος του δείκτη νοημοσύνης (IQ score) ήταν ελαφρά χαμηλότερος στα παιδιά των οποίων οι μητέρες είχαν υψηλές τιμές TSH κατά την διάρκεια του 2ου τριμήνου σε σχέση με τα παιδιά των οποίων οι μητέρες είχαν φυσιολογικές τιμές TSH. Επίσης, ο Υποκλινικός Υποθυρεοειδισμός φαίνεται να διπλασιάζει τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού, γεγονός που μπορεί εν μέρει να δικαιολογήσει τα ευρήματα της προηγούμενης μελέτης.

Πολύ πρόσφατα, τον Ιούνιο του 2014, η Αμερικανική Εταιρεία Θυρεοειδούς εξέδωσε μία οδηγία κατά την οποία οι έγκυες και οι θηλάζουσες γυναίκες οφείλουν να λαμβάνουν συμπλήρωμα διατροφής που να περιέχει ιώδιο. Το ιώδιο είναι απαραίτητο για τον σχηματισμό των ορμονών του θυρεοειδή. Η έλλειψη του είναι μία ακόμα αιτία Υποκλινικού Υποθυρεοειδισμού που μπορεί να επηρεάσει την φυσιολογική εγκεφαλική ανάπτυξη αλλά και να αυξήσει την ευπάθεια σε περιβαλλοντικούς ρυπαντές όπως τα νιτρώδη και τα θειοκυάνια που δημιουργούνται και από το κάπνισμα! 

Το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών 
(PCOS, Polycystic Ovary Syndrome) είναι μια πάθηση που παρουσιάζεται σε μεγάλο ποσοστό των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας.

Το σύνδρομο περιγράφεται από ποικίλα συμπτώματα όπως: διαταραχές στην ωοθυλακιορρηξία, φαινοτυπικά χαρακτηριστικά υπερανδρογονισμού, υπογονιμότητα, 
ευκολία στην πρόσληψη βάρους και δυσκολία στην απώλειά του,παχυσαρκία και κατάθλιψη.

Η αιτιοπαθογένεια του PCOS παραμένει άγνωστη.

Θεωρείται σε γενικές γραμμές αποτέλεσμα τόσο γενετικής προδιάθεσης όσο και επίδρασης περιβαλλοντικών παραγόντων. Η σχετικά πρόσφατη σύνδεση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών με το μεταβολικό σύνδρομο άνοιξε νέους ορίζοντες τόσο για τη διερεύνηση της αιτιοπαθογένειας και των μακροχρόνιων επιπτώσεων του συνδρόμου, όσο και για τη θεραπευτική του προσέγγιση. 

Στις αρχικές υποθέσεις, οι οποίες θεωρούσαν την πρωταρχική διαταραχή στο επίπεδο υποθαλάμου-υπόφυσης και μιαν επακόλουθη διαταραχή στο επίπεδο της ωοθήκης, προστέθηκε τελευταία και η θεωρία της αντίστασης στην ινσουλίνη. Στο πλαίσιο αυτό έχει αρχίσει να διερευνάται ο ρόλος της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress στο σύνδρομο, καθώς είναι σαφής η συνεισφορά τους στην ινσουλινική αντίσταση. Στην πρόσφατη βιβλιογραφία υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την παρουσία στο PCOS αυξημένων επιπέδων δεικτών φλεγμονής γενικά, όπως επίσης και πρώιμων δεικτών αθηροσκλήρωσης, καρδιαγγειακού κινδύνου και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας.

Η παρουσία αυτών των δεικτών εμφανίζεται αυξημένη και σε παχύσαρκες νέες γυναίκες, χωρίς PCOS. Η φλεγμονή φαίνεται να συνδέει την παχυσαρκία με την αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς ο λιπώδης ιστός είναι η κύρια πηγή φλεγμονωδών κυττοκινών. Η παχυσαρκία, από την άλλη πλευρά, είναι μία συχνή εκδήλωση του PCOS.

ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS)
Πρώτη αναφορά σχετική με το PCOS έχουμε το 1935 από τους Stein και Leventhal , οι οποίοι περιέγραψαν τη συνύπαρξη αμηνόρροιας και πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, κατάσταση που είναι σήμερα γνωστή ως σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (Polycystic Ovary Syndrome - PCOS). Το PCOS αποτελεί μία από τις συχνότερες ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς παρατηρείται στο 4% έως 8% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας.

Επιπλέον, το σύνδρομο έχει συσχετισθεί με σημαντικές μακροπρόθεσμες επιπλοκές, οι οποίες αφορούν την αναπαραγωγική, μεταβολική και καρδιαγγειακή υγεία των γυναικών .

Δεδομένου ότι η αιτιολογία του PCOS δεν έχει διαλευκανθεί, η διάγνωσή του στηρίζεται σε φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, τα οποία όμως είναι ετερογενή και μεταβάλλονται με την πάροδο του χρόνου.

Μία διεθνής επιτροπή επιχείρησε πρόσφατα να συγκεράσει τις διάφορες απόψεις ως προς τη διάγνωση του PCOS  και πρότεινε ότι, για ενήλικες γυναίκες, το σύνδρομο πρέπει να διαγιγνώσκεται εφόσον τεκμηριώνεται η ύπαρξη τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω τρία κριτήρια:αραιοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, οι οποίες συνήθως εμφανίζονται κλινικά ως αραιομηνόρροια ή αμηνόρροιααυξημένα επίπεδα ανδρογόνων (υπερανδρογοναιμία) ή κλινικές εκφάνσεις της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή)πολυκυστικές ωοθήκες, ως μορφολογικό εύρημα (κατά το υπερηχογράφημα ή τη λαπαροσκόπηση).

Η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών περιγράφεται με την παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων σε κάθε ωοθήκη με διάμετρο 2-9mm και / ή αυξημένο όγκο των ωοθηκών (> 10 ml).Ταυτόχρονα με την ύπαρξη των δύο από τα παραπάνω κριτήρια, για να είναι έγκυρη η διάγνωση PCOS σε μια ασθενή, πρέπει να έχει ήδη αποκλειστεί η παρουσία καταστάσεων που προκαλούν διαταραχές στην έμμηνο ρύση και υπερπαραγωγή ανδρογόνων, όπως:μη κλασική μορφή της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης)σύνδρομο Cushing (υπερκορτιζολαιμία)προλακτίνωμα ή άλλο αίτιο υπεπρολακτιναιμίαςπρωτοπαθής υποθυρεοειδισμόςμεγαλακρίαπρόωρη ωοθηκική ανεπάρκειαπαχυσαρκίανεοπλασία των ωοθηκών ή των επινεφριδίων, που παράγει ανδρογόναχρήση φαρμακευτικών ουσιών.

Ως προς τις έφηβες γυναίκες, επίσημα δεν έχουν ορισθεί διαγνωστικά κριτήρια για το PCOS και δεν μπορεί να εφαρμοσθεί ως έχει η διαγνωστική ρουτίνα που προαναφέρθηκε για τις ενήλικες, διότι η εφηβεία χαρακτηρίζεται από κάποιες ιδιαιτερότητες, όπως: είναι δύσκολο να διακριθεί η “φυσιολογική” ανωοθυλακιορρηξία από αυτήν που αποτελεί μέρος του PCOS.

Ειδικότερα, είναι φυσιολογικό για τις έφηβες να εμφανίζουν ανωοθυλακιορρηξία στο 50% περίπου των κύκλων, κατά τα δύο πρώτα χρόνια μετά την εμμηναρχή

• κατά το υπερηχογράφημα των ωοθηκών, αρκετά συχνό εύρημα, θεωρούμενο ως παραλλαγή του φυσιολογικού, αποτελούν οι πολλαπλές μικρές κύστεις (multicystic ovaries), που προσομοιάζουν με πολυκυστικές ωοθήκες 
• κατά την εφηβεία πολύ πιο συχνά χρησιμοποιείται το διακοιλιακό υπερηχογράφημα έναντι του διακολπικού. 

 Ωστόσο, καθώς το πρώτο χαρακτηρίζεται από αρκετά χαμηλότερη διακριτική ικανότητα, δεν προτιμάται η χρήση του κατά την εξέταση των ενηλίκων γυναικών .

Από τα παραπάνω συνάγεται ότι δύο από τα τρία διαγνωστικά κριτήρια του PCOS στις ενήλικες γυναίκες, δηλαδή οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης και η πολυκυστική μορφολογία στο υπερηχογράφημα, δεν μπορούν να εφαρμοσθούν διαγνωστικά κατά την εφηβική ηλικία.

Με αυτό τον τρόπο, ως μοναδικό κριτήριο που υποστηρίζει τη διάγνωση απομένει η υπερανδρογοναιμία. Επομένως, ως PCOS κατά την εφηβεία ορίζεται η χρόνια ωοθηκική ή επινεφριδιακή υπερανδρογοναιμία, η οποία επιβεβαιώνεται από ορμονικές εξετάσεις και δεν οφείλεται σε άλλα γνωστά αίτια. Με τη χρήση του παραπάνω ορισμού, ποσοστό υψηλότερο του 90% των περιπτώσεων υπερανδρογοναιμίας κατά την εφηβεία χαρακτηρίζεται ως PCOS.

Οι ποικίλες φαινοτυπικές μορφές περιλαμβάνουν :

• κλασική μορφή: υπερανδρογοναιμία, διαταραχές της έμμηνης ρύσης και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών
• μη κλασική μορφή: υπερανδρογοναιμία και διαταραχές της έμμηνης ρύσης, χωρίς υπερηχογραφικά ευρήματα
• άτυπη μορφή: υπερανδρογοναιμία, επιβεβαιωμένη με εργαστηριακό έλεγχο, χωρίς διαταραχές της έμμηνης ρύσης και χωρίς υπερηχογραφικά ευρήματα.

Το PCOS κατά κανόνα παρουσιάζεται κλινικά κατά την εφηβική ηλικία.   
Οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης είναι δυνατό να αρχίζουν από την εμμηναρχή ή να εμφανιστούν αργότερα, συνήθως μετά από αύξηση του σωματικού βάρους.
Επίσης, είναι δυνατό οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης να παρουσιάζονται ως καθυστέρηση της έναρξης (πρωτοπαθής αμηνόρροια).

Πρόδρομος του PCOS κατά την προεφηβική ηλικία, μπορεί να είναι η οφειλόμενη σε επινεφριδιακή υπερανδρογοναιμία πρώιμη αδρεναρχή, η οποία χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση τρίχωσης στις περιοχές του εφηβαίου και της μασχάλης, πριν από την ηλικία των οκτώ ετών .Η κλινική εικόνα του PCOS περιλαμβάνει ανωοθηλακιορρηξία, δασυτριχισμό, παχυσαρκία και εκδηλώσεις αντίστασης στην ινσουλίνη.

Αναλυτικότερα για τους φαινοτύπους αυτούς έχουμε τα εξής δεδομένα:

1. Ανωοθυλακιορρηξία
Παρατηρείται στις δύο από τις τρεις έφηβες με PCOS, ανεξάρτητα από την ηλικία. Στην εφηβεία, η αναγνώριση των συμπτωμάτων της ανωοθυλακιορρηξίας γίνεται συνήθως με καθυστέρηση. Οι νεαρές έφηβες δεν γνωρίζουν τα χαρακτηριστικά του φυσιολογικού κύκλου και, ως εκ τούτου, δεν μπορούν να αντιληφθούν άμεσα τις αποκλίσεις.
Οι ακόλουθες διαταραχές της έμμηνης ρύσης αποτελούν εκδηλώσεις ανωοθυλακιορρηξίας κατά την εφηβεία

• πρωτοπαθής αμηνόρροια, η οποία ορίζεται ως η μη έναρξη της έμμηνης ρύσης έως την ηλικία των 14 ετών
• αραιομηνόρροια, η οποία ορίζεται ως η απουσία περισσότερων των τεσσάρων κύκλων ανά έτος
• δευτεροπαθής αμηνόρροια, η οποία ορίζεται ως χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 90 ημερών χωρίς έμμηνο ρύση
• δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας, οι οποίες ορίζονται ως οι αιμορραγίες σε διαστήματα μικρότερα των 21 ημερών ή η αιμορραγία με διάρκεια μεγαλύτερη των 7 ημερών. 

Ο κύκλος φυσιολογικής διάρκειας δεν συνεπάγεται υποχρεωτικά την ύπαρξη ωοθυλακιορρηξίας. Στα πρώτα δύο έτη από την εμμηναρχή, το 50% περίπου των κύκλων είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί. Οι κύκλοι αυτοί χαρακτηρίζονται από απουσία προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων, όπως πόνος και ευαισθησία των μαστών.

 Οι έφηβες που εκδηλώνουν διαταραχές του κύκλου, όπως αυτές περιγράφηκαν παραπάνω, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν ανωοθυλακιορρηξία και κατά την ενήλικη ζωή. Όταν η διάρκεια των διαταραχών υπερβαίνει τους έξι μήνες μετά την εμμηναρχή, ο κίνδυνος αυτός είναι 40%, ενώ όταν υπερβαίνει τα δύο έτη, αυξάνεται στο 70% .

2. Δασυτριχισμός
Ως δασυτριχισμός ορίζεται η υπέρμετρη ανάπτυξη τρίχωσης με κατανομή ανδρικού τύπου (άνω χείλος, παρειές, θώρακας, θηλές των μαστών, μέση γραμμή της κοιλιάς, εσωτερική πλευρά των μηρών). Κλινικά ισοδύναμα του δασυτριχισμoύ θεωρούνται η ακμή, η σμηγματόρροια και η απώλεια των τριχών της κεφαλής [9]. Δασυτριχισμός παρατηρείται στις δύο από τις τρεις γυναίκες με υπερανδρογοναιμία. Η απουσία του δασυτριχισμού στις υπόλοιπες οφείλεται στη χαμηλότερη ευαισθησία των θυλάκων των τριχών και των σμηγματογόνων αδένων στα ανδρογόνα.

3. Παχυσαρκία
Παρατηρείται στο 50% των γυναικών με PCOS, και συχνά αποτελεί την πρώτη εκδήλωσή του . Μπορεί να παρουσιαστεί νωρίς κατά την εφηβεία, ακόμη και στην προεφηβική ηλικία. Η παχυσαρκία μπορεί να αποτελεί το μοναδικό σημείο στην εφηβεία, έως ότου το PCOS αναπτυχθεί πλήρως κλινικά. Συνήθως, η παχυσαρκία είναι κεντρική (ανδρικού τύπου), με ανώτατο όριο για την περιφέρεια της μέσης τα 88 εκατοστά. Το PCOS αποτελεί την πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια η οποία οδηγεί σε παχυσαρκία ή παθολογική κατανομή του λίπους στις γυναίκες.

4. Εκδηλώσεις της αντίστασης στην ινσουλίνη
Η αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS αφορά κυρίως τις γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία και επιδεινώνεται από την παχυσαρκία. Σπάνιο αλλά χαρακτηριστικό κλινικό σημείο αποτελεί η μελανίζουσα ακάνθωση, που έχει την εικόνα καφέ κηλίδων ή γραμμών, σε περιοχές του δέρματος με πτυχές (αυχένας, μασχάλες, κάτω από τους μαστούς, βουβωνικές πτυχές). Σε μερικές περιπτώσεις, η μελανίζουσα ακάνθωση μπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση του PCOS . Το μεταβολικό σύνδρομο είναι επίσης εκδήλωση της αυξημένης αντίστασης στην ινσουλίνη.
Σύμφωνα με έναν ορισμό, ως μεταβολικό σύνδρομο ορίζεται ο συνδυασμός τουλάχιστον τριών από τα παρακάτω σημεία: κεντρική παχυσαρκία, αρτηριακή υπέρταση, υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL, χοληστερόλη και υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης ορού. Από μελέτες σε έφηβες με PCOS, ανευρέθηκε ότι το 25% εκδήλωσε μεταβολικό σύνδρομο, ποσοστό τρεις φορές υψηλότερο από το αναμενόμενο για την ηλικία και το σωματικό βάρος .

Η εργαστηριακή εικόνα του PCOS περιλαμβάνει υπερανδρογοναιμία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα.

Συγκεκριμένα:
1. Υπερανδρογοναιμία
Για τη διάγνωση του PCOS απαιτούνται περιοδικές, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις των ανδρογόνων, καθώς για να καταστεί εργαστηριακά ανιχνεύσιμη η υπερανδρογοναιμία απαιτούνται μέχρι και τρία έτη από την εμμηναρχή . Στις περιπτώσεις όπου ανευρίσκονται υψηλές συγκεντρώσεις ανδρογόνων, πρέπει να γίνονται πρόσθετες εργαστηριακές και απεικονιστικές εξετάσεις, ώστε να αποκλεισθούν άλλες καταστάσεις, οι οποίες σχετίζονται με υπερανδρογοναιμία. Η εργαστηριακή τεκμηρίωση της υπερανδρογοναιμίας σε συνδυασμό με τον αποκλεισμό άλλων αιτίων της θέτουν τη διάγνωση του PCOS. Από τη στιγμή που τεθεί η διάγνωση, οι έφηβες πρέπει να εκτιμηθούν για την πιθανή παρουσία σημείων του μεταβολικού συνδρόμου.

2. Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα
Ανευρίσκεται στο 55% των εφήβων με υπερανδρογοναιμία, όπου συνήθως διενεργείται διακοιλιακό υπερηχογράφημα, και στο 75% των ενηλίκων γυναικών με υπερανδρογοναιμία, όπου συνήθως διενεργείται διακολπικό υπερηχογράφημα. Οι ωοθήκες μπορεί να μην αναπτύξουν τη χαρακτηριστική πολυκυστική μορφολογία μέχρι και δύο έτη μετά την εμμηναρχή .
Το πιο χαρακτηριστικό υπερηχογραφικό εύρημα, που χρησιμοποιείται για τη διάκριση μεταξύ πολυκυστικών (polycystic) και πλειοκυστικών (multicystic) ωοθηκών, αποτελεί ο αυξημένος όγκος των ωοθηκών.

Η διαγνωστική προσέγγιση του PCOS αποσκοπεί στον αποκλεισμό παθολογικών καταστάσεων με παρόμοια κλινική εικόνα. Ιδιαίτερη σημασία έχει ο αποκλεισμός της ύπαρξης νεοπλασίας. Σε αυτήν την περίπτωση, ο δασυτριχισμός είναι έντονος και εξελίσσεται γρήγορα.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:
• Επινεφριδικοί ή ωοθηκικοί όγκοι, που εκκρίνουν ανδρογόνα. Η παρουσία ακανόνιστης έμμηνης ρύσης σε συνδυασμό με αυξημένες συγκεντρώσεις των ανδρογόνων στον ορό (τεστοστερόνης ή / και θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης - DHEA-S) καθιστούν πολύ πιθανή την ύπαρξη νεοπλασίας. Συγκεντρώσεις ολικής τεστοστερόνης μεγαλύτερες των 200 ng/dl θέτουν ισχυρή υποψία νεοπλασίας των ωοθηκών ή των επινεφριδίων . Συγκεντρώσεις DHEA-S μεγαλύτερες των 600 μg/dl θέτουν υποψία νεοπλασίας των επινεφριδίων. Καθώς οι επινεφριδιακοί όγκοι δεν είναι ψηλαφητοί, η διάγνωσή τους υποβοηθείται από απεικονιστικό έλεγχο (αξονική ή μαγνητική τομογραφία). Αντίθετα, στην περίπτωση των ωοθηκών, τόσο η αμφίχειρη γυναικολογική εξέταση όσο και το υπερηχογράφημα μπορούν να δώσουν πληροφορίες σχετικά με ύποπτες διογκώσεις. Επιπρόσθετα, το υπερηχογράφημα μπορεί να εκτιμήσει το πάχος του ενδομητρίου και να επιβεβαιώσει την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών.
• Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων. Η μέτρηση της 17-ΟΗ-προγεστερόνης στον ορό συμβάλλει στη διάγνωση της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Η ανεύρεση συγκεντρώσεων μεγαλύτερων των 3 ng/ml θα πρέπει να ακολουθείται από τη δοκιμασία διέγερσης με ACTH (Synacthen), η οποία μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση των μη κλασικών περιπτώσεων .
• Σύνδρομο Cushing. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της ελεύθερης κορτιζόλης σε ούρα 24ώρου και η δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη χρησιμεύουν στη διάγνωση συνδρόμου.
• Άλλες καταστάσεις. Σε περίπτωση μηνο-μητρορραγίας είναι απαραίτητη η διαγνωστική απόξεση του ενδομητρίου. Η παρουσία γαλακτόρροιας καθιστά αναγκαίο τον προσδιορισμό της προλακτίνης του ορού. Εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση σακχαρώδη διαβήτη, θα πρέπει να γίνει προσδιορισμός γλυκόζης νηστείας ή, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, δοκιμασία ανοχής γλυκόζης.
• Τέλος, σε περίπτωση επιθυμίας τεκνοποίησης, η ολοκλήρωση του διαγνωστικού ελέγχου, πριν την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας, περιλαμβάνει την υστεροσαλπιγγογραφία στη γυναίκα και το σπερμοδιάγραμμα στον άνδρα.

Οι θεραπευτικοί στόχοι στο PCOS περιλαμβάνουν την αποκατάσταση της έμμηνης ρύσης και της ωοθυλακιορρηξίας, την αντιμετώπιση του δασυτριχισμού και της ακμής, την απώλεια βάρους και τη βελτίωση του λιπιδαιμικού και γλυκαιμικού profile. H θεραπευτική προσέγγιση στοχεύει στην αντιμετώπιση του κύριου προβλήματος, που μπορεί να είναι οι κλινικές επιπτώσεις της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή, τριχόπτωση), οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης, οι μεταβολικές διαταραχές ή η υπογονιμότητα.